Dejda A, Mawambo G, Cerani A, Miloudi K, Shao Z, Daudelin JF, Boulet S, Oubaha M, Beaudoin F, Akla N, Henriques S, Menard C, Stahl A, Delisle JS, Rezende FA, Labrecque N, Sapieha P. Neuropilin-1 mediates myeloid cell chemoattraction and influences retinal neuroimmune crosstalk. J Clin Invest. 2014 Nov 3;124(11):4807-22.
Impact scientifique:
La rétinopathie diabétique est l’une des complications majeures du diabète, ainsi que la cause principale de cécité chez la population active. Plus de 500000 canadiens sont aujourd’hui touchés par ces pathologies. Les prévisions concernant les 15 prochaines années sont d’ailleurs relativement pessimistes, puisqu’on estime que l’incidence de la maladie risque d’être multipliée par 2.
Dans cette étude, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme par lequel les cellules neuronales sous stress diabétique sont à l’origine d’une forte inflammation oculaire. Nous avons réussi à démontrer que le Vascular Endothelial Growth Factor et la Semaphorin3A agissaient de concert via le récepteur multiligand Neuropilin-1 afin d’attirer une sous-population particulière de cellules immunitaires susceptibles d’activer le processus de croissance vasculaire pathologique dans la rétine diabétique. De plus, nous avons réussi à proposer une nouvelle option pharmacologique susceptible de réduire l’inflammation associée à cette croissance vasculaire pathologique. Nos résultats ont d’ailleurs permis de mettre en lumière le caractère anti-inflammatoire partiel des thérapies anti-VEGF actuelles au niveau oculaires.
Contribution du Réseau: Octroi d’une bourse de recrutement à Gaelle Mawambo (co-première auteur), d’une bourse de recrutement à Augustin Cerani (3e auteur) et d’une bourse de stage à Felix Beaudoin (9e auteur).
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Résumé original
Immunological activity in the CNS is largely dependent on an innate immune response and is heightened in diseases, such as diabetic retinopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, and Alzheimer’s disease. The molecular dynamics governing immune cell recruitment to sites of injury and disease in the CNS during sterile inflammation remain poorly defined. Here, we identified a subset of mononuclear phagocytes (MPs) that responds to local chemotactic cues that are conserved among central neurons, vessels, and immune cells. Patients suffering from late-stage proliferative diabetic retinopathy (PDR) had elevated vitreous semaphorin 3A (SEMA3A). Using a murine model, we found that SEMA3A acts as a potent attractant for neuropilin-1–positive (NRP-1–positive) MPs. These proangiogenic MPs were selectively recruited to sites of pathological neovascularization in response to locally produced SEMA3A as well as VEGF. NRP-1–positive MPs were essential for disease progression, as NRP-1–deficient MPs failed to enter the retina in a murine model of oxygen-induced retinopathy (OIR), a proxy for PDR. OIR mice with NRP-1–deficient MPs exhibited decreased vascular degeneration and diminished pathological preretinal neovascularization. Intravitreal administration of a NRP-1–derived trap effectively mimicked the therapeutic benefits observed in mice lacking NRP-1–expressing MPs. Our findings indicate that NRP-1 is an obligate receptor for MP chemotaxis, bridging neural ischemia to an innate immune response in neovascular retinal disease.
Bourgeon néovasculaire pathologique (rouge) dans un model de rétinopathie diabétique proliférative. Une microglie Neuropilin-1-positive (blanc) s’y trouve associé.