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Koenekoop RK, Wang H, Majewski J, Wang X, Lopez I, Ren H, Chen Y, Li Y, Fishman GA, Genead M, Schwartzentruber J, Solanki N, Traboulsi EI, Cheng J, Logan CV, McKibbin M, Hayward BE, Parry DA, Johnson CA, Nageeb M; Finding of Rare Disease Genes (FORGE) Canada Consortium, Poulter JA, Mohamed MD, Jafri H, Rashid Y, Taylor GR, Keser V, Mardon G, Xu H, Inglehearn CF, Fu Q, Toomes C, Chen R. Mutations in NMNAT1 cause Leber congenital amaurosis and identify a new disease pathway for retinal degeneration. Nat Genet. sept 2012, 44(9):1035-9.

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Impact scientifique: L’amaurose congénitale de Leber est une maladie oculaire causant une atrophie sévère de la macula et une perte de vision dans la première année après la naissance. Cette maladie est mal comprise malgré les nombreuses mutations peuvent expliquer son développement. De plus, jusqu’à 30% des cas surviennent sans que l’on ne comprenne pourquoi. Ce papier présente la découverte d’un gène jusqu’ici inconnu dans le développement de cette maladie, NMNAT1, essentiel au bon fonctionnement et à la survie des neurones. Cette découverte propose aussi une piste thérapeutique par l’utilisation d’un produit de l’activité enzymatique de NMNAT1, NAD, qui semble ralentir considérablement la dégénération des axones chez la souris.

Contribution du réseau: Ces travaux, financés en partie par le RRSV, soulignent l’expertise et le leadership des membres du RRSV dans le cadre de cette collaboration internationale majeure.

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Résumé original

Leber congenital amaurosis (LCA) is a blinding retinal disease that presents within the first year after birth. Using exome sequencing, we identified mutations in the nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) synthase gene NMNAT1 encoding nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 1 in eight families with LCA, including the family in which LCA was originally linked to the LCA9 locus. Notably, all individuals with NMNAT1 mutations also have macular colobomas, which are severe degenerative entities of the central retina (fovea) devoid of tissue and photoreceptors. Functional assays of the proteins encoded by the mutant alleles identified in our study showed that the mutations reduce the enzymatic activity of NMNAT1 in NAD biosynthesis and affect protein folding. Of note, recent characterization of the slow Wallerian degeneration (Wld(s)) mouse model, in which prolonged axonal survival after injury is observed, identified NMNAT1 as a neuroprotective protein when ectopically expressed. Our findings identify a new disease mechanism underlying LCA and provide the first link between endogenous NMNAT1 dysfunction and a human nervous system disorder.

Découverte3-01

Rétine de patients atteint par une mutation du gène NMNAT1